香港中文大學(xué)的黃秀娟團(tuán)隊(duì)在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發(fā)表的一篇觀點(diǎn)型綜述，詳細(xì)介紹了新冠病毒感染導(dǎo)致的腸道菌群變化，并討論了新冠病毒誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)以及腸道菌群失調(diào)影響新冠病毒感染嚴(yán)重程度的潛在機(jī)制，同時(shí)探討了新冠病毒流行前、流行期間及流行后的腸道菌群變化，以及新冠病毒防控措施對腸道菌群的影響，最后展望了靶向干預(yù)菌群以改善新冠肺炎患者結(jié)局的可能。
【研究背景】
隨著2019年新冠病毒大流行已經(jīng)進(jìn)入第三年，嚴(yán)重急性呼吸道綜合征似乎有可能長期存在。然后，仍有許多未知數(shù)，包括病毒突變體的出現(xiàn)、自然免疫和疫苗接種后免疫的持續(xù)時(shí)間，以及病毒中持續(xù)的抗原特異性記憶反應(yīng)等。據(jù)報(bào)道，有很多患者會出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振和腹痛，并且這種胃腸道受累會增加患者的病程，而且胃腸道癥狀甚至可能先于呼吸道癥狀。
腸道微生物組和新冠病理生理學(xué)之間的研究已經(jīng)有了很多報(bào)道，事實(shí)上，胃腸道被認(rèn)為是人體最大的免疫器官，其常駐的微生物群可以調(diào)節(jié)宿主的免疫力，抵御病原體并完成營養(yǎng)代謝。腸道微生物由很多因素決定，如基因、飲食、生活方式、疾病和年齡。腸道微生物失調(diào)可以引發(fā)一系列的疾病，諸如局部和全身的炎癥活動、肥胖、糖尿病，以及“腸-肺軸”調(diào)控的肺部疾病。已經(jīng)有報(bào)道證明，新冠病毒可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，破壞腸屏障功能，增加細(xì)菌內(nèi)毒素向循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，加劇全身性炎癥反應(yīng)。腸道菌群平衡被破壞，也會對肺部免疫細(xì)胞的募集造成負(fù)面的影響，從而增加呼吸道感染的易感性。總的來說，腸道微生物組分析可以協(xié)助我們了解新冠病毒患者的發(fā)病機(jī)制及有效的判斷嚴(yán)重程度和預(yù)后的情況。
【主要結(jié)果】
1、 新冠患者的腸道菌群多樣性下降，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌豐度降低，腸桿菌科條件致病菌豐度增加；

2、 新冠病毒導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的3種潛在機(jī)制：激活模式識別受體、下調(diào)ACE2的表達(dá)促進(jìn)病原菌生長、直接感染病毒；腸道菌群失衡免疫反應(yīng)功能障礙和新冠嚴(yán)重程度中的可能機(jī)制：條件致病菌被先天性免疫受體識別、條件致病菌及毒素易位、共生菌減少抑制免疫細(xì)胞的募集；

1) 病毒侵入激活模式識別受體，導(dǎo)致先天免疫細(xì)胞釋放促炎因子，破壞腸道屏障功能和菌群平衡，于是有害菌比例升高，有益菌比例降低；


2) 病毒感染下調(diào)ACE2及B0AT1的表達(dá)，為有害菌的生長提供環(huán)境；


3) 體外研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒可直接感染腸道細(xì)菌。


i.有害菌增加可進(jìn)一步被先天免疫細(xì)胞識別，加劇腸道炎癥反應(yīng)；


ii.有害菌和毒素易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，造成內(nèi)毒素血癥，加劇全身性炎癥反應(yīng)和疾病嚴(yán)重程度；


iii.有益菌的減少將影響肺部免疫系統(tǒng)對免疫細(xì)胞的募集，從而影響呼吸道感染的易感性和嚴(yán)重程度。


3、大流行前/中/后期的腸道菌群變化模型，以及新冠措施如何影響個(gè)人的腸道菌群多樣性。


a)大流行前期：健康人的腸道菌群是平衡的，而高危人群的腸道菌群是失衡的，如慢性疾病（IBD、糖尿病、心血管疾病）、肥胖、老年群體。這部分人群病毒易感性增加、嚴(yán)重程度增加、臨床結(jié)果更糟糕、疫苗保護(hù)力更低；


b)大流行期間：急性感染期，腸道菌群失衡，短鏈脂肪酸和色氨酸代謝異常，急性感染后期腸道菌群被持續(xù)破壞，導(dǎo)致此階段新冠患者后期出現(xiàn)慢性呼吸道癥狀（例如咳嗽或呼吸短促），心血管癥狀（例如胸痛或心悸），胃腸道癥狀（例如食欲不振或腹瀉），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（例如焦慮或失眠），肌肉骨骼癥狀（例如關(guān)節(jié)痛或肌肉無力）和皮膚病癥狀（例如皮疹或脫發(fā)）；


c)大流行后期：社會干預(yù)因素，如：社會距離、公共衛(wèi)生措施、口罩、疫苗、出行或旅游受限，可能會降低人體微生物多樣性。對嬰兒尤其如此，腸道早期微生物定植可能產(chǎn)生不良影響。至于是否會增加遠(yuǎn)期的健康風(fēng)險(xiǎn)，值得我們的關(guān)注和研究。


4、基于腸道菌群的潛在新冠干預(yù)措施

目前正在進(jìn)行微生物干預(yù)治療急性感染新冠和增強(qiáng)疫苗有效性的臨床研究，主要方式有飲食調(diào)節(jié)、益生菌、益生元和糞菌移植（FMT）。


1) 飲食：高纖維、植物性、富含益生元、低糖飲食患者嚴(yán)重程度較輕、能快速清除病毒、減少臨床癥狀、富集產(chǎn)短鏈脂肪酸的腸道菌群；


2) 益生菌和益生元：增強(qiáng)宿主抗病毒能力、嚴(yán)重程度較輕、減少癥狀和住院時(shí)間、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和促炎標(biāo)志物、正向調(diào)節(jié)腸道菌群；


3) 菌群衍生代謝物：IPA、色胺、BIP體外具有抗病毒特性；


4) 糞菌移植：快速緩解新冠、減少胃腸道癥狀、改善血液免疫、正向調(diào)節(jié)腸道菌群；


【文獻(xiàn)結(jié)論】
研究表明，腸道菌群失衡影響新冠患者疾病嚴(yán)重程度和疫苗免疫原性。初步臨床研究顯示，益生菌對患者有潛在的調(diào)節(jié)作用，雖然大規(guī)模的臨床研究有限，但我們相信這個(gè)領(lǐng)域正在發(fā)展，有巨大的機(jī)會，未來的研究和方向已經(jīng)在下表中列出（表1）。總的來說，這些數(shù)據(jù)提供了一個(gè)前所未有的機(jī)會，推動腸道微生物在不同流行疾病中走向臨床的應(yīng)用。隨著元基因組學(xué)、代謝組學(xué)、病毒免疫學(xué)和微生物活體療法的更多突破，這些研究成果有望在不久的將來成為對抗新冠的新武器。